Ученые синтезировали каннабис из дрожжей

Команда из Университета Калифорнии разработала средства биосинтеза основных каннабиноидов Cannabis sativa в дрожжах Saccharomyces cerevisiae с использованием субстрата галактозы(один из простых сахаров). Их работа представляет собой платформу для производства как естественных, так и неестественных каннабиноидов для изучения их при разработке методов лечения каннабисом ряда проблем со здоровьем.

Это было достигнуто путем введения ферментов каннабиса в дрожжи и манипулирования потоком нативных путей, центральных для синтеза каннабиноидов. Основным компонентом их биосинтетического подхода было использование разнородности нескольких путей и их субстратов жирных кислот для получения аналогов каннабиса, проявляющих различную аффинность(родственность) и активность для связывания с рецептором.

Ограничения выращивания конопли

Каннабис выращивается во всем мире на протяжении тысячелетий. Исследования изучили составляющие конопли и их аналоги, демонстрируя их потенциальные лечебные свойства.

Следовательно, определенные составы каннабиноидов были юридически одобрены для использования при лечении ряда медицинских проблем. Тем не менее, исследование и клиническое использование каннабиноидов ограничены правовыми ограничениями, так же как и природа каннабиноидов, структурная сложность которых делает их недоступными для массового синтеза.

Чтобы преодолеть это, синтез в дрожжах представляет собой недорогое средство для производства каннабиноидов, поскольку репертуар каннабиноидов может быть расширен и произведен в больших количествах.

Для достижения производства каннабиноидов в дрожжах группа разработала путь биосинтеза. Это началось с установления пути для начального промежуточного продукта оливетола, предшественника в различных синтезах тетрагидроканнабинола.

Расширение химического пространства каннабиноидов

Как только внутренние пути каннабиноидов были расширены, исследователи эксплуатировали их способность производить неестественные каннабиноиды. Они охватывают каннабиноиды, которые не являются следствием внутренних путей, и могут быть далее дериватизированы химическими группами, что расширяет диапазон возможных аналогов каннабиноидов.

Неестественные аналоги – область активного исследования, так как они демонстрируют потенциально лучшие лекарственные свойства. Один из основных фармакофоров, представляющий интерес для области соединения, ответственного за биологическое / фармакологическое взаимодействие, представляет собой боковую цепь THC(ТГК), поскольку она может модулировать каннабиноидный рецептор. Фармакофор — это набор пространственных и электронных признаков, необходимых для обеспечения оптимальных супрамолекулярных взаимодействий с определённой биологической мишенью, которые могут вызывать её биологический ответ. 

Команда разработала биосинтетический подход для получения этой формы аналога каннабиноида; они использовали разнородность путей метаболизма дрожжей и природу предшественников жирных кислот. Команда определила, что функция фармакофора была дополнительно изменена после ферментации, что привело к образованию боковых цепей, которые трудно получить путем прямого включения. 

Совокупный эффект заключался в перекосе путей в направлении предшественников и, в конечном итоге, аналогов THC. Это продемонстрировало гибкость путей, производящих большее разнообразие новых каннабиноидов, которые могут быть дополнительно модифицированы путем пост-производства химической дериватизации – увеличение пула кандидатов каннабиноидов для потенциально клинически полезных составов.

Новые каннабиноиды обещают неожиданное медицинское применение

Работа, опубликованная в журнале Nature, представляет собой основу для будущей крупномасштабной ферментации каннабиноидов, которая не зависит от культивирования каннабиса. Способность контролировать потоки через эти спроектированные пути и расширить репертуар каннабиноидов дает обещанные средства для производства более новых и оптимизированных лекарств.

DOI: 10.1038 / s41586-019-0978-9


Вас также может заинтересовать: