Чтобы предотвратить старение, стволовые клетки должны выносить мусор

В непрекращающемся поиске эликсира жизни человечество продолжает указывать на стволовые клетки. Исследования все чаще показывают, что поддержание пригодности стволовых клеток способствует долголетию, а новые данные показывают, что содержание стволовых клеток в чистоте и порядке является неотъемлемым аспектом.

В исследовании, опубликованном 21 марта 2023 года в журнале Cell Stem Cell, исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что стволовые клетки крови используют неожиданный метод, чтобы избавиться от своих белков с неправильным сворачиванием, и что активность этого пути снижается с возрастом. Авторы говорят, что расширение этой специализированной системы утилизации мусора может помочь защитить от возрастных заболеваний.

Исследование было сосредоточено на гемопоэтических стволовых клетках (ГСК), клетках нашего костного мозга, которые производят новые клетки крови и иммунные клетки на протяжении всей нашей жизни. Когда их функция ослаблена или утрачена, это может привести к нарушениям крови и иммунитета, таким как анемия, свертываемость крови и рак.

«Стволовые клетки нужны надолго», — сказал старший автор исследования Роберт Сигнер, доктор медицинских наук, доцент Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Их потребность в долголетии требует, чтобы они были устроены иначе, чем все короткоживущие клетки в организме».

Ключом к тому, чтобы стволовые клетки оставались “счастливыми”, является поддержание белкового гомеостаза. Предыдущая работа показала, что стволовые клетки, включая ГСК, синтезируют белки гораздо медленнее, чем другие типы клеток, отдавая предпочтение качеству, а не количеству. Это помогает им совершать меньше ошибок в процессе, так как неправильно свернутые белки могут стать токсичными для клеток, если им позволить накапливаться.

Тем не менее, некоторые ошибки или повреждение белков неизбежны, поэтому исследователи решили понять, как стволовые клетки обеспечивают правильное удаление этих белков:

В большинстве клеток поврежденные или неправильно свернутые белки помечаются индивидуально для утилизации. Мобильный разрушитель белка, называемый протеасомой, затем находит меченые белки и расщепляет их на исходные аминокислотные компоненты. Но в новом исследовании исследователи обнаружили, что протеасомная активность была особенно низкой в ​​ГСК. Это озадачило команду: если избавление от поврежденных белков так важно для стволовых клеток, почему протеасомы менее активны?

В ходе серии последующих экспериментов команда обнаружила, что ГСК используют совершенно другую систему. Здесь поврежденные и неправильно свернутые белки собираются и распределяются в кластеры, называемые агресомами. Собранные в одном месте, они могут быть коллективно уничтожены лизосомой (органеллой клетки, содержащей пищеварительные ферменты) в процессе, называемом агрефагией.

«Что здесь очень необычно, так это то, что считалось, что этот путь запускается только как реакция на экстремальный стресс, но на самом деле это нормальный физиологический путь, который используется стволовыми клетками», — сказал Сигнер. «Это подчеркивает, насколько важно для стволовых клеток предотвращать стресс, чтобы они могли сохранить свое здоровье и долголетие».

Так почему же эта другая система? Основное преимущество протеасомного метода заключается в том, что он немедленно расщепляет белки, производя аминокислоты, которые клетка может повторно использовать для создания новых белков. Но стволовые клетки менее заинтересованы в создании новых белков. Таким образом, авторы предполагают, что, храня коллекцию поврежденных белков в одном месте, стволовые клетки могут создавать свой собственный запас ресурсов, которые можно использовать позже, когда они действительно понадобятся, например, после травмы или когда придет время регенерировать.

«Тело действительно не может рисковать потерей своих стволовых клеток, поэтому наличие этого запаса сырья делает их более защищенными от дождливых дней», — сказал Сигнер. «Стволовые клетки — это марафонцы, но они также должны быть спринтерами мирового класса, когда того требуют обстоятельства».

Когда исследователи генетически отключили путь агрефагии, стволовые клетки начали накапливать агрегированный белок, что нарушило их приспособленность, продолжительность жизни и регенеративную активность.

Затем команда обнаружила, что хотя почти все молодые стволовые клетки имеют агресомы, в определенный момент старения они почти полностью исчезают. Авторы предполагают, что неспособность стволовых клеток эффективно разрушать неправильно свернутые белки во время старения, вероятно, является ключевым фактором, способствующим снижению их функции и возникающим в результате возрастным нарушениям.

«Мы надеемся, что если мы сможем улучшить способность стволовых клеток поддерживать путь агрегации, мы сохраним лучшую приспособленность стволовых клеток во время старения и смягчим нарушения крови и иммунитета», — сказал Сигнер.

Авторы подозревают, что другие типы стволовых клеток и долгоживущие клетки, такие как нейроны, имеют аналогичную потребность в строгой регуляции белкового гомеостаза, предполагая, что терапевтические средства для усиления этого пути могут быть полезны для многих органов и патологий.