Ученые сделали змеиный яд более смертоносным

В процессе поиска терапевтических методов лечения укусов змей одна группа ученых случайно узнала, как сделать укус змеи более смертоносным.

Недавнее исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, проведенное доктором философии Кристоффером В. Соренсеном и его коллегами из Технического университета Дании и Университета Коста-Рики, обнаружило темную сторону лечения антителами от токсинов животных.

Укусы змеи и их смертельные последствия

Ядовитая американская копьеголовая змея вида Bothrops asper – одна из самых крупных ядовитых гадюк, вырастающая до 2 метров в длину. Родом из Центральной и Южной Америки, с клыками длиной до 2,5 сантиметра. Известны они тем, что сочетают непредсказуемое и оборонительное поведение с быстрыми ядовитыми ударами. Яды представляют серьезную угрозу для человека, вызывая различные симптомы – от волдырей и лихорадки до более серьезных состояний, таких как некроз, ампутация и смерть.

Ежегодно от укусов змей умирает более 100 000 человек. В 2017 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила змеиные укусы в список забытых тропических болезней. Ежегодно змеи кусают 5,4 миллиона человек. Большинство случаев происходит в бедных регионах мира, где нет жизнеспособного рынка для фармацевтических компаний. Ежегодно от змеиных укусов умирает около 100 000 человек, а еще в три раза больше становятся инвалидами.

Соединение под названием миотоксин II способствует некротизирующему эффекту яда B. asper. Миотоксин II прикрепляется к плазматической мембране клеток скелетных мышц и вызывает клеточную смерть. Нейтрализация миотоксина II имеет решающее значение для минимизации локального повреждения тканей.

К сожалению, производство традиционных антитоксинов в больших масштабах оказывается сложным и дорогостоящим. Кроме того, они сопряжены с риском побочных реакций. В настоящее время в производстве атитоксинов используются вырабатываемые иммунными клетками человека моноклональные антитела – перспективная, более безопасная и потенциально более эффективная альтернатива.

Открытие антитоксина: История двух моделей

Приняв вызов, Соренсен и его команда справились со сложностями разработки антител, используя две разные модели грызунов. Модель преинкубации – это золотой стандарт, в котором яд и антитела соединяются перед инъекцией. Вторая модель имитирует реальный сценарий укуса змеи: сначала вводится яд, а затем с задержкой вводится антитело.

Само по себе антитело не представляло никакой угрозы. В сочетании с ядом оно оказалось полезным. Но в модели спасения реальной жизни обнаружилось ужасающее открытие.

Ученые обнаружили первый случай “антителозависимого усиления токсичности” (ADET) с животным токсином. Моноклональные антитела, разработанные Соренсеном и его командой, усилили миотоксический эффект яда змеи B. asper. Эта смертельная реакция могла бы остаться незамеченной, если бы ученые не использовали методику реальной модели спасения.

Пока исследователи не знают, как антитело, предназначенное для борьбы с ядом, может перейти на другую сторону и вместо этого усилить атаку токсинов на организм.

Последствия для надзора за исследованиями

Этот беспрецедентный результат вызывает серьезные опасения. Очевидно, что исследование ставит под сомнение адекватность модели преинкубации, подразумевая ее недостаточность для проверки эффективности антитоксинов. Проведение ADET, которое теперь доказало возможность применения токсинов на животных, подчеркивает настоятельную необходимость надлежащего тестирования разработанных моноклональных антител. Неполноценные исследования могут привести к сценарию, которого никто не хочет: увеличению числа смертельных укусов змей.

“Открытие антителозависимого усиления токсичности подчеркивает необходимость оценки даже хорошо известных форматов антител в репрезентативных доклинических моделях для определения их терапевтической полезности против токсинов или ядов. Это необходимо для того, чтобы избежать потенциальных пагубных последствий, как показано в настоящем исследовании” – пишут ученые в абстракте своего исследования.

Исследование Sørensen, C.V., Fernández, J., Adams, A.C. et al. Antibody-dependent enhancement of toxicity of myotoxin II from Bothrops asper. Nat Commun 15, 173 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42624-5