Медицина

Удаление гена предотвращает диабет 1 типа у мышей путем маскировки инсулин-продуцирующих клеток

Лайнуть/Поделиться

Новое исследование Университета Висконсин-Мэдисон показывает, что удаление гена из клеток, вырабатывающих инсулин, препятствует развитию у мышей диабета 1 типа, избавляя клетки от атаки их собственной иммунной системы.

Клеточная “ловкость рук” может предложить способы предотвращения диабета 1 типа, а также других заболеваний, при которых иммунная система воздействует на собственные клетки организма.

Люди с диабетом 1 типа – когда-то называвшимся ювенильным диабетом – вырабатывают мало или не вырабатывают вовсе инсулин, гормон, необходимый для выработки энергии из сахара в крови. На ранней стадии заболевания солдаты фронтовой линии их иммунной системы, называемые Т-клетками, неправильно определяют инсулин-продуцирующие бета-клетки как угрозу и убивают их, что приводит к полному дефициту инсулина.

Возникший в результате хаос должен управляться до конца жизни пациента с помощью диеты, измерения уровня сахара в крови и инъекций инсулина. Диабет 1 типа поражает до 20 миллионов человек во всем мире, что приводит к глаукоме, повреждению нервов, высокому кровяному давлению и инсульту. Людей, подвергающихся высокому риску этого заболевания, можно идентифицировать. У них есть аутоантитела в сыворотке крови, и это означает, что врачи действительно могут сказать, у кого будет развиваться диабет 1 типа в течение пары лет. Но докторам не так много нужно сделать, кроме как отправить их домой, потому что пока нет лекарства от диабета 1 типа.

Лаборатория Фейза Энгина, профессора биомолекулярной химии в Университете Висконсин-Мэдисон и ведущего автор нового исследования, опубликованного вчера в журнале Cell Metabolism изменила линию мышей, генетически предназначенных для развития диабета 1 типа. Прямо перед тем, как обычно начинается иммунная атака, они удаляют из бета-клеток ген IRE1-альфа, участвующий в реакции мышиных клеток на стресс.

Энгин ожидал, что удаление этого гена в инсулин-продуцирующих клетках приведет к ускоренному диабету. Но удаление гена имело поразительную и неожиданную реакцию у мышей.

«Мы ожидали, что бета-клетки скоро умрут», – сказал Энгин. «Вместо этого мои ученики сказали мне, что уровень глюкозы в крови у мышей становится нормальным после первоначального повышения, продолжающегося пару недель. Я не мог в это поверить. Я сказал:”Что? Нет. Просто измерьте это еще раз”».

Бета-клетки действительно становились нормальными производителями инсулина. Но сначала они делали шаг назад в незрелость.

«Когда мы удалим этот ген, это было похоже на маскировку бета-клеток», – говорит Энгин. «Они теряют свою зрелую идентичность. Они недифференцируют и проявляют признаки клеток-предшественников и экспрессируют гормоны других типов клеток в дополнение к инсулину».

Если эта дедифференцировка происходит до того, как аутоиммунный ответ подвергает опасности бета-клетки, Т-клетки, с которыми они встречаются, реагируют по-разному.

«Когда они дедифференцируются, они больше не действуют как типичные бета-клетки. Они снижают экспрессию многих генов, которые сигнализируют иммунным клеткам: “Приди и съешь меня!”», – говорит Энгин. «Эти сигналы снижаются, и это на самом деле изменяет диабетогенную активность Т-клеток. Они больше не распознают бета-клетки как проблему. Они не атакуют».

И затем, что не менее важно, незрелые, не дифференцированные бета-клетки ре-дифференцируются в функциональные, зрелые бета-клетки. У мышей наблюдалась небольшая преходящая гипергликемия первые несколько недель. У них относительно высокий уровень сахара в крови, который не представляет опасности в течение нескольких недель. Но затем бета-клетки возвращаются к работе и вырабатывают инсулин, как они и должны. Т-клетки изменяют свою активность и придерживаются изменений, оставляя бета-клетки в покое, пока лаборатория следит за мышами до сих пор.

«В этом вся прелесть», – говорит Энгин. «Даже после того, как бета-клетки возвращаются, Т-клетки оставляют их в покое. Они по-прежнему не обладают диабетогенной активностью через год, а это как 40 или 50 лет в жизни человека».

Бета-клетки поджелудочной железы генномодифицированной мыши продуцируют почти одинаковое количество гормонов инсулина (зеленый) и глюкагона (красный). У мышей, у которых развивается диабет 1 типа, зеленый цвет обычно преобладает, и выработка инсулина привлекает смертельное внимание нарушенной иммунной системы.

Два препарата, тестируемые в клинических испытаниях на диабет 1 типа, нацелены на стрессовую реакцию бета-клеток, включая препарат, эффективность которого Энгин обнаружил у мышей во время работы в Гарвардском университете. Новые результаты его лаборатории могут помочь определить, как используются лекарства от диабета в клинических испытаниях, или создать новые методы лечения. И они могут иметь аналогичный эффект при других аутоиммунных расстройствах, таких как артрит, волчанка и рассеянный склероз, при которых активность определенного типа клеток привлекает дисфункциональное иммунное внимание.

«Мы нашли очень важный момент, когда дедифференцировка помогает значительно снизить диабетогенную активность иммунных клеток», – говорит Энгин. «Если вы можете определить подходящую клетку-мишень с помощью аутоиммунного ответа и сделать эти клетки-жертвы менее функциональными, менее зрелыми в начале, возможно, они смогут избежать своей роли в развитии других заболеваний».


Исследование: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.03.002

Редакция

Недавние публикации

Сквирт это моча? У женщин есть простата? Исследование

В 2022 году в ходе исследования было доказано, что основным компонентом жидкости, выделяемой во время… Читать далее

28/01/2025

Оземпик не только снижает риск развития десятков болезней, но и повышает

Популярные препараты от ожирения, такие как Оземпик, прославились своей способностью лечить диабет и ожирение. Анализ… Читать далее

23/01/2025

Как загар, курение и ИМТ влияют на воспринимаемый возраст человека. Исследование близнецов

Курение табака и воздействие Солнца являются двумя основными экологическими детерминантами воспринимаемого старения. Ученые изучили 186… Читать далее

22/01/2025

Артерия на руке, которая 150 лет назад пропадала до рождения, теперь присутствует у трети взрослых людей

В исследовании, опубликованном в Journal of Anatomy в 2020, учёные продемонстрировали еще одно анатомическое свидетельство… Читать далее

19/01/2025

Мотивация и подкрепление регулируются разными дофаминовыми рецепторами

Дофамин — ключевой нейротрансмиттер, который, как известно, регулирует мотивацию и обучение на основе подкрепления. Хотя… Читать далее

16/01/2025

Раннее употребление каннабиса не повышает риск злоупотребления психоактивными веществами, согласно метаанализу

Новый систематический обзор, опубликованный в журнале Addictive Behaviors, не подтверждает тезис о том, что каннабис… Читать далее

14/01/2025