Медицина

Генетический вариант, повышающий риск тяжелого протекания COVID-19, унаследован от неандертальцев

Лайнуть/Поделиться

На сегодняшний день генетикам удалось выявить только один участок человеческого генома, нуклеотидные вариации в котором значимо влияют на шансы заболеть тяжелой формой COVID-19. Этот фрагмент третьей хромосомы длиной около 50 тысяч пар оснований встречается у современных людей в нескольких вариантах, один из которых повышает шансы попасть в больницу с тяжелой формой COVID-19 примерно в 1,6 раз. Палеогенетики Сванте Пэабо и Хуго Цеберг показали в исследовании, опубликованном в Nature, что этот «аллель риска» имеет неандертальское происхождение. Вместе с другими неандартальскими генами он попал в генофонд внеафриканских сапиенсов в результате гибридизации, которая происходила около 50 тысяч лет назад. Частота встречаемости «аллеля риска» сильно варьирует в зависимости от региона: в Африке и Восточной Азии она близка к нулю, в Европе составляет 8%, в Южной Азии — 30%. Столь большие различия говорят о том, что в не очень далеком прошлом аллель подвергался сильному отбору, иногда положительному, иногда отрицательному. Скорее всего, это связано с тем, что аллель влияет на устойчивость к каким-то другим патогенам помимо нового коронавируса.

Как известно, COVID-19 — болезнь избирательная: кто-то заболевает, кто-то нет, одни переносят легко, другие — тяжело, вплоть до летального исхода. Это зависит от множества негенетических факторов, среди которых особенно важны возраст, пол и наличие определенных заболеваний. Логично предположить, что и генетические различия между людьми тоже вносят свой вклад в наблюдаемый разброс по восприимчивости к COVID-19 и тяжести протекания болезни.

Несмотря на усердные поиски, на сегодняшний день генетикам удалось идентифицировать только один участок человеческого генома, связь которого с риском заполучить тяжелую форму COVID-19 не вызывает никаких сомнений. Этот участок расположен на третьей хромосоме и включает гены SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 и XCR1. Его влияние на устойчивость к новой инфекции сначала было обнаружено при помощи полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) на основе данных по 835 больным и 1255 здоровым итальянцам и 775 больным и 950 здоровым испанцам. Это исследование проводилось во время весеннего пика заболеваемости в Европе (D. Ellinghaus et al., 2020. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure).

В дальнейшем результат успешно воспроизвелся в нескольких независимых исследованиях на других европейских и азиатских выборках. Метаанализ, проведенный в рамках проекта COVID-19 Host Genetics Initiative, окончательно подтвердил, что один из вариантов этого участка генома («аллель риска»), характеризующийся определенными нуклеотидами в 13 полиморфных позициях, повышает шансы человека оказаться в больнице с тяжелой формой COVID-19 примерно в 1,6 раз (это несколько упрощенная формулировка, речь идет об отношении шансов, см. Odds ratio, которое, по результатам метаанализа, составляет 1,6 с 95-процентным доверительным интервалом от 1,42 до 1,79). По-видимому, этот генетический вариант повышает и шансы подцепить умеренно тяжелую форму COVID-19 (частота этого варианта выше у людей, госпитализированных с COVID-19, чем в среднем по популяции), и риск очень тяжелого протекания болезни среди уже заболевших (среди госпитализированных пациентов, которым потребовалась искусственная вентиляция легких, частота этого варианта выше, чем у тех, кто обошелся только дополнительным кислородом).

Упомянутые 13 полиморфных позиций разбросаны по участку хромосомы длиной около 50 тысяч пар оснований. При этом нуклеотидные варианты, коррелирующие с повышенным риском тяжелого протекания COVID-19, во всех 13 позициях почти всегда присутствуют все вместе, дружно, образуя единый гаплотип. Иными словами, для них характерно то, что генетики называют «неравновесным сцеплением» (см. Linkage disequilibrium).

Именно такая картина — несколько прочно сцепленных полиморфизмов, расположенных по соседству, — характерна для фрагментов ДНК, полученных предками современных людей от неандертальцев и денисовцев в результате гибридизации.

Поэтому палеогенетики Сванте Пэабо и Хуго Цеберг (Hugo Zeberg) решили проверить, не совпадает ли этот гаплотип с неандертальскими или денисовскими геномными последовательностями. Для этого нужны геномы вымерших видов людей, прочтенные очень качественно, то есть с высоким покрытием. Таких геномов на сегодняшний день четыре: три неандертальских и один денисовский.

Результат получился вполне однозначный: из 13 полиморфизмов, характерных для «гаплотипа риска», 11 присутствуют в гомозиготном состоянии у неандертальца из пещеры Виндия в Хорватии (Vindija 33.19). Три полиморфизма есть у двух других неандертальцев с качественно прочтенными геномами — из Денисовой и Чагырской пещер на Алтае. В денисовском геноме не оказалось ни одного из 13 полиморфизмов.

Этот результат уже сам по себе является убедительным доводом в пользу того, что «гаплотип риска» унаследован современными людьми от неандертальцев, близких к индивиду из пещеры Виндия. Остальные неандертальские примеси в современных геномах тоже ближе к геному хорватского неандертальца, чем к индивидам с Алтая. Объясняется это тем, что те неандертальцы, с которыми скрещивались вышедшие из Африки сапиенсы 60–50 тысяч лет назад, были более близкой родней хорватского неандертальца, чем алтайских.

Дополнительные тесты подтвердили вывод о неандертальском происхождении «гаплотипа риска». В частности, вероятность того, что такой длинный гаплотип мог быть унаследован хорватским неандертальцем и современными людьми от общего предка, оказалась, по расчетам авторов, пренебрежимо низкой. За более чем полмиллиона лет раздельного существования сапиенсов и неандертальцев гаплотип должен был бы покрошиться на мелкие кусочки из-за кроссинговера. Авторы также построили филогенетическое дерево для всех имеющихся у современных людей вариантов (аллелей) рассматриваемого участка генома. На этом дереве все современные аллели, связанные с повышенным риском тяжелой формы COVID-19 (они отличаются друг от друга лишь единичными нуклеотидными заменами), образовали единую компактную ветвь с хорватским неандертальцем, а сестринскими к этой ветви оказались неандертальские варианты с Алтая. Иными словами, «аллель риска» (во всех его незначительных вариациях) ближе к любому из трех неандертальских вариантов, чем к любому другому варианту этого участка генома, встречающемуся у современных людей. Таким образом, неандертальское происхождение «гаплотипа риска» доказано вполне надежно.

Частота встречаемости неандертальского «гаплотипа риска» в современных человеческих популяциях сильно варьирует в зависимости от региона (рис. 1). Его практически нет в Африке, что логично, поскольку приток неандертальских генов в генофонд современных африканцев, живущих к югу от Сахары, был незначительным (и, вероятно, непрямым). Почти нет его и у жителей Восточной Азии (китайцев, японцев). Это неожиданный результат, потому что других неандертальских генов у восточноазиатов немало — даже чуть больше, чем у европейцев. В Европе неандертальский гаплотип встречается с частотой около 8%, в Южной Азии — 30%. Наибольшая частота характерна для Бангладеш: 63% жителей этой страны несут по крайней мере одну копию неандертальского гаплотипа, а 13% — две копии (то есть являются гомозиготами), что дает общую частоту 13 + (63 − 13)/2 = 38%. Это согласуется с тем, что в Великобритании, по официальным данным, шансы умереть от COVID-19 у выходцев из Бангладеш примерно вдвое (95% доверительный интервал: 1,7–2,4) выше, чем у белых британцев. У выходцев из других стран ситуация заметно лучше, чем у бангладешцев.

Объяснить, почему в Восточной Азии частота встречаемости неандертальского гаплотипа почти нулевая, а в Южной — очень высокая, по-видимому, можно только сильным отбором, который действовал по-разному в разных регионах. Логично предположить, что главным фактором отбора были какие-то патогены. Может быть, неандертальский гаплотип, снижающий сопротивляемость новой короновирусной инфекции, подвергался отрицательному отбору в Китае во время каких-то прежних эпидемий, вызванных другими коронавирусами, а в дельте Ганга на него действовал положительный отбор, потому что он обеспечивал защиту от каких-то других патогенов. Но пока все это — только домыслы, потому что неизвестно, какие именно особенности неандертальского гаплотипа ответственны за повышенный риск тяжелого протекания COVID-19 и каков механизм их действия. Как уже говорилось, в состав гаплотипа входит шесть генов, среди которых не удается однозначно определить кандидата на роль главного фактора риска. Им может оказаться, например, ген SLC6A20, потому что белок, кодируемый этим геном, взаимодействует с белком ACE2 — «входными воротами» нового коронавируса. Не сняты подозрения и с генов CCR9 и CXCR6, потому что они кодируют рецепторы хемокинов, причем работа второго из них имеет прямое отношение к иммунным процессам в легких, например, при гриппе.

Когда-нибудь, возможно, мы узнаем, от каких патогенов защищал этот гаплотип неандертальцев (а также предков нынешнего населения Южной Азии), но пока фантазировать об этом рано. Одно можно сказать наверняка: в 2020 году с некоторыми нашими современниками неандертальское наследие сыграло злую шутку.

DOI: 10.1038/s41586-020-2818-3

Текст: Александр Марков | Источник: elementy


Читайте также: 18 фактов о неандертальцах

Редакция

Недавние публикации

Выявлены области мозга, которые искажают реакцию мозга на удовольствие при биполярном расстройстве

Недавнее исследование, проведенное учеными из Университетского колледжа Лондона (UCL), проливает свет на то, как мозг… Читать далее

22/06/2024

Смотреть на экран или в камеру? Что лучше для онлайн-собеседования? Исследование

Исследование японских ученых, опубликованное в журнале Scientific Reports 31 мая, свидетельствует о том, что взгляд… Читать далее

18/06/2024

Слоны называют друг друга по именам, согласно новому исследованию

Ученые выяснили, что слоны, одни из немногих животных, которые могут узнавать себя в зеркале, называют… Читать далее

17/06/2024

Предсказательная сила эволюционной биологии

Кратко: Эволюционная биология демонстрирует свою предсказательную мощь на примере голого землекопа. В 1974 году Ричард… Читать далее

07/06/2024

Объем головки полового члена связан с преждевременной эякуляцией

Пожизненная(врожденная) преждевременная эякуляция чаще встречается у людей с большим объемом головки полового члена. Таковы результаты… Читать далее

24/05/2024

Прием пробиотиков влияет на принятие социальных решений

Бактерии в кишечнике влияют на чувство справедливости. Исследование, опубликованное в журнале PNAS Nexus в этом… Читать далее

18/05/2024