Анестезия обнажает силу эффекта плацебо в испытаниях психоделиков

Кетамин все чаще используется в качестве антидепрессанта. Новое клиническое исследование позволяет предположить, что действие препарата может быть основано на плацебо.

Эта история положила начало тысяче исследовательских грантов. Пациент, страдающий от резистентной к лечению депрессии – упрямой, хронической потери радости, не поддающейся многочисленным традиционным вмешательствам, – принимает одну дозу препарата, и его мир открывается. Борис Хейфец, профессор анестезиологии, периоперационной и противоболевой медицины Стэнфордского университета, недавно провел испытание быстродействующего антидепрессанта кетамина. Хейфец, который также является приглашенным профессором кафедры психиатрии и наук о мозге Стэнфордского университета, рассказывает об одной из пациенток, участвовавшей в испытании. Ее реакция на лечение была поразительной, но знакомой с реакцией на другие психоделики и психоделические препараты: “Она говорит, что никогда не чувствовала себя так, как сейчас; она разговаривает со старыми друзьями. Я могу описать это только как психологическую трансформацию”. Для Хейфеца это был наглядный пример действия кетамина.

Была только одна проблема: пациенту вводили обычный физраствор.

Достижение двойного слепого метода

Исследование Хейфеца, опубликованное в журнале Nature Mental Health в октябре 2023, имело уникальный дизайн. Практически все клинические испытания новых антидепрессантов, таких как псилоцибин, ДМТ и кетамин, проводятся по нелепому принципу. Все они делят своих пациентов на две группы: одна получает активный, меняющий ситуацию препарат, а другая – пустую таблетку или инертную инъекцию. Такая схема исследования – рандомизированное контролируемое испытание (РКИ) – призвана исключить влияние эффекта плацебо, оградив участников от знания того, какое лечение они получают. Разумеется, занавес отбрасывается после того, как лечение проведено. Хейфец называет это “моментом утверждения” для тех, кому дается препарат, и “моментом предательства” для тех, кто попал в контрольную группу, подав заявку на участие в испытании революционного психоделика, а вместо этого оказался сидящим на диване, “запертым в своей собственной голове”. Подход Хейфеца обещал первое полностью “двойное слепое” психоделическое исследование. В нем не будет ни утверждения, ни предательства; пациенты действительно не будут знать, какое лечение они получили. Это объясняется тем, что на время вмешательства они будут находиться в полном бессознательном состоянии.

Группа исследователей надеется, что это даст ответ на давний вопрос: необходим ли сознательный субъективный опыт для опосредованного воздействия этих препаратов?

Работа Хейфеца в качестве анестезиолога дала ему доступ к так называемой “популяции удобства” – людям, записавшимся на операцию, которая будет проводиться под общей анестезией.

Работа с такой уязвимой группой означала, что отбор пациентов был очень важен – было набрано 40 участников, ни один из которых не подвергался операции на мозге или сердце, и все они имели депрессию средней и тяжелой степени, устойчивую к лечению. В частном порядке Хейфец уверенно прогнозировал результаты эксперимента. Он прогнозировал, что группа плацебо “поступит так, как поступали группы плацебо в анестезиологических испытаниях раньше, а именно – станет хуже”. По его мнению, это связано со стрессом, вызванным операцией и последующим восстановлением. Он был также уверен, что пациенты, получившие кетамин, будут чувствовать себя лучше, даже не подозревая о том, что они его получали, поскольку организм реагирует на нейробиологические эффекты, вызываемые препаратом.

Проанализировав данные, полученные после эксперимента, Хейфец отметил, что группа, получавшая кетамин, действительно стала чувствовать себя лучше – намного лучше. Их баллы по широко используемой шкале оценки депрессии Монтгомери-Осберга (MADRS) снизились в среднем вдвое – это улучшение не уступало результатам других исследований с кетамином у бодрствующих пациентов. Проблема заключалась в том, что пациенты, получавшие плацебо, выздоравливали с той же скоростью.

Плацебо: Все, кроме пустой таблетки

Эффект плацебо восхищал и разочаровывал клиницистов на протяжении десятилетий. Во влиятельной статье Генри Бичера “Мощное плацебо”, опубликованной в 1955 г., говорилось, что эти инертные вещества “несомненно, использовались на протяжении веков как мудрыми врачами, так и шарлатанами”.

В химии инертными называются вещества, не являющиеся химически активными.

В XX веке наши возможности эффективного лечения заболеваний устремились вперед, и использование плацебо для лечения сошло на нет. Вместо этого Бичер пропагандировал их как инструмент, позволяющий изучить фармакологическое действие нового препарата. Хлоя Проновост-Морган, исследователь кафедры нейропсихологии и психофармакологии Маастрихтского университета, утверждает, что, увлекаясь пропагандой плацебо, Бичер совершил логический скачок, который посеял большую путаницу в понимании того, чем они на самом деле являются.

“До сих пор есть люди, которые говорят, что плацебо – это улучшение, вызванное инертной таблеткой”, – говорит она.

Проновост-Морган и Хейфец объясняют одно и то же: настоящий эффект плацебо, называемый также неспецифическим эффектом, возникает от всего, кроме таблетки. Когда врач сидит с пациентом, эффект плацебо проявляется в помещении, в котором он находится, в тоне голоса врача и в словах, которые он выбирает для описания вмешательства. В клиническом исследовании существуют десятки факторов, связанных с лечением, которые не имеют никакого отношения к тому, что содержится в исследуемой таблетке.

Джерард Санакора, профессор психиатрии Йельского университета Джордж Д. и Эстер С. Гросс, для обобщения понятия “плацебо” прибегает к изящной аналогии:

“Если в течение 40 лет своей жизни вы принимаете ибупрофен, когда у вас болит голова, и головная боль проходит, то в определенный момент вы можете принять любую таблетку, и она вызовет тот же набор физиологических реакций, которые приведут к исчезновению головной боли”.

Однако во многих областях современной медицины плацебо превратилось в грязное слово. В биомедицинских науках, как мне кажется, понятие “плацебо” имеет довольно негативный, уничижительный оттенок”, – говорит Проновост-Морган. В новой обзорной статье, написанной в соавторстве с профессором Маастрихта Яном Рамакерсом, она утверждает, что психоделическая наука и то, как она восприняла неспецифические эффекты, может дать путь к переоценке плацебо.

Набор и установка

На протяжении тысячелетий психоделики использовались в качестве части ритуалов коренными народами по всему миру. Писатели, исследователи и свободолюбивые хиппи, возглавившие в 50-60-е годы прошлого века волну западного психоделического энтузиазма, мало что понимали в уникальной культуре, в которой эти ритуалы проводились изначально. Они осознавали необходимость создания безопасной внешней обстановки и внутреннего настроя на открытость и расслабление для тех, кто приступает к психоделическому опыту.

Эти факторы не меняют самого наркотика – они являются частью эффекта плацебо. Важно, что эти эффекты принимаются, а не отвергаются специалистами в данной области.

“В психоделиках декорации и настройки не являются табу. Это просто общеизвестно, даже среди неспециалистов, что важно обращать внимание на эти переменные”, – говорит Проновост-Морган. Эти детали становятся еще более важными в контексте воздействия препаратов на мозг. По словам Проновост-Моргана, они считаются усилителями сознания: “Они могут вводить людей в состояние повышенной внушаемости, когда они лучше реагируют на окружающие их сигналы”.

Биомедицинский подход к плацебо заключался в его выявлении и устранении. Еще в 1955 г. Бичер подсчитал “общий эффект лечения” как сумму специфического и плацебо-эффектов. Разница между этими двумя суммарными показателями остается ключевым фактором при оценке эффективности рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ). В то же время уже несколько десятилетий в этой области известно, что эффект плацебо и эффект лечения взаимодействуют.

“Возможно, что эффект плацебо усиливается, если вы осознаете, что принимаете активную таблетку”, – отмечает Проновост-Морган. “Это означает, что эффект плацебо в группе плацебо будет не таким, как в группе лечения. Вы не можете просто разделить их – ведь они взаимодействуют”.

Когда речь идет о психоделических препаратах и их слепящем потенциале, такая возможность практически гарантирована.

Рамакерс и Проновост-Морган предполагают, что другой тип дизайна испытаний, отражающий это взаимодействие, может оказаться полезным для психоделических исследований и не только. Эта альтернативная модель называется “сбалансированным плацебо”. Вместо двух групп в ней четыре.

Такой дизайн исследования необычен: если не сообщать участникам, какой препарат они получают, является стандартом в клинических испытаниях, то откровенный обман вызывает больше споров. Кроме того, такая модель исследования требуют большего числа участников. Когда каждый пациент проходит многочасовое наблюдение, а каждая доза препарата жестко регламентирована и имеет непомерно высокую цену, неудивительно, что такой подход встречается так редко.

“За деревьями не видно леса”

Исследование Хейфеца дает возможность понять, насколько сильным может быть эффект психоделического плацебо. О чем сожалеет Хейфец, так это о том, что он не измерил ожидание – еще одну грань эффекта плацебо, которая в психоделиках проявляется особенно сильно. Он считает, что именно эти ожидания выздоровления определяли выздоровление его пациентов. Его данные намекают на это: люди, чьи показатели восстановились, думали, что получили кетамин, в то время как те, кто не восстановился предполагали, что получили плацебо. Однако, не спросив у пациентов до начала исследования, какую пользу они ожидают получить от участия в нем, эту гипотезу нельзя доказать с причинно-следственной точки зрения.

В отсутствие такого аккуратного объяснения появились альтернативные гипотезы. Возможно, присущие кетамину эффекты были заблокированы общим анестетиком, говорится в одной из гипотез, в результате чего осталась только польза, обусловленная ожиданиями. Хейфец говорит, что это “не совсем соответствует данным”. Если бы действие кетамина было притуплено, то выздоровление его пациентов могло бы быть хуже по сравнению с другими исследованиями препарата. Однако наблюдаемые эффекты были столь же сильными. Кроме того, если бы общий наркоз ослаблял действие кетамина в целом, отмечает Хейфец, то поколения анестезиологов, использующих его каждый день, вероятно, заметили бы это.

“Его изучали в течение десятилетий в других контекстах, и почему-то никто никогда не жаловался на то, что кетамин перестал быть опиоидом”.

Lii, T.R., Smith, A.E., Flohr, J.R. et al. Randomized trial of ketamine masked by surgical anesthesia in patients with depression. Nat. Mental Health (2023). https://doi.org/10.1038/s44220-023-00140-x