Что будет с организмом, если заблокировать каннабиноидные рецепторы?

Расположение каннабиноидных рецепторов в теле человека, а также каннабиноиды (справа). В этой статье речь исключительно о каннабиноидных рецепторах первого типа.

Вы станете меньше двигаться, вас будет тошнить, вы похудеете и, возможно, умрете от самоубийства, а еще на вас не будет действовать парацетамол. Ну и бонусом судороги! Далее по порядку.

В 2006 году на европейский рынок вышел препарат Римонабант для лечения ожирения. Он является обратным агонистом каннабиноидного рецептора CB1. Исследование на мышах, опубликованное в журнале Behavioural Pharmacology, показало, что Римонабант снижает подвижность мышей. Несмотря на обнадеживающие эффекты в контроле массы тела, Римонабант был отозван с рынка уже в 2008 году из-за риска развития депрессивных и тревожных состояний, а также суицидальных мыслей.

Та же компания, Sanofi-Aventis, пыталась вывести на рынок ещё один блокатор рецепторов под названием Дринабант. В отличие от Римонабанта, который действует как обратный агонист рецепторов CB1, Дринабант, являясь нейтральным антагонистом, должен был ослабить психоэмоциональную нагрузку. Картинка ниже и сопровождающий текст к ней поясняет предыдущее предложение.

Тошнота — еще один побочный эффект, который сопряжен с приемом блокаторов каннабиноидных рецепторов. В клинических испытаниях Римонабанта тошнота была зарегистрирована как один из частых побочных эффектов. Активация CB1-рецепторов (например, эндоканнабиноидами или ТГК из марихуаны) известна своим противорвотным эффектом — именно поэтому каннабис используются для лечения тошноты, вызванной химиотерапией. Неудивительно, что блокада этих рецепторов может иметь противоположный эффект, то есть вызывать тошноту или усиливать её. Прием Дринабанта также может вызывать тошноту, но в меньшей мере.

Несмотря на более перспективный профиль безопасности, клинические испытания не привели к успешному выводу нового препарата от ожирения на рынок из-за аналогичных психоэмоциональных побочных эффектов. Тем не менее, Дринабант планируют использовать от острой передозировки марихуаной, чтобы блокировать связывание психоактивного ТГК с каннабиноидными рецепторами.

Эндоканнабиноидная система играет критическую роль в питании новорожденных. При введении антагониста CB1‑рецепторов новорождённым мышатам в первый день жизни большинство животных погибало в течение 4–8 дней, резко снижалось потребление молока, задерживался рост. Введение ТГК или эндоканнабиноидов почти полностью отменило эффект антагониста. Эндоканнабиноиды были обнаружены в материнском молоке, и активация рецепторов CB1, по-видимому, имеет решающее значение для сосания молока новорожденными мышами, активируя орально-моторную мускулатуру. 

Каннабиноидная система принимает участие не только в регуляции настроения и аппетита. Как уже было упомянуто вначале, блокада каннабиноидных рецепторов также приведет к тому, что прием парацетамола не будет вызывать анальгезирующего эффекта. Поскольку эффект парацетамола частично опосредован через рецепторы CB1. В исследовании, опубликованном в 2018 году в The Journal of Neuroscience, использовали знакомый нам уже блокатор CB1 рецепторов, Римонабант, который вводили мышам перед парацетамолом. Обезболивающего эффекта не последовало. Кроме того, исследователи также использовали мышей с нокаутом рецепторов CB1, у которых парацетамол тоже не проявлял эффекта.

Мыши без каннабиноидных рецепторов также продемонстрировали, что каннабиноидные рецепторы с каннабиноидами защищают организм от чрезмерной нейронной активности, которая может привести к судорогам. Генетически модифицированные мыши, у которых отсутствует каннабиноидный рецептор, очень восприимчивы к припадкам и сопутствующей гибели клеток. Отсутствие каннабиноидных рецепторов у мышей-мутантов вызвало повышенную чувствительность к нейрональной гиперактивности и вызвало гораздо более сильные судороги по сравнению с контрольными мышами дикого типа.

Вас также может заинтересовать: Гипотеза эндоканнабиноидного дефицита