Алкоголь делает кишечник “дырявым” с помощью эндоканнабиноидов

Исследование, недавно опубликованное в журнале eGastroenterology, изучало роль каннабиноидного рецептора первого типа (CBR1) в повышенной проницаемости кишечника, неофициально называемой «синдромом дырявого кишечника». В частности, исследование было сосредоточено на механизме CBR1 в повышенной кишечной проницаемости, вызванной алкоголем, чтобы определить, как подавление функции CBR1 может защитить кишечный барьер. 

Ученые из Национального института по злоупотреблению алкоголем и алкоголизму (NIAAA) при Национальном институте здравоохранения (NIH) обнаружили, что чрезмерное употребление алкоголя повышает уровень эндоканнабиноидов в двенадцатиперстной кишке. Это состояние активирует CBR1 в эпителиальных клетках кишечника, что нарушает белки плотных контактов, которые поддерживают здоровье слизистой оболочки кишечника. Повышенная проницаемость кишечника создает риск повышенного попадания вредных бактерий и токсинов в кровоток, что может вызвать воспаление и другие осложнения для здоровья. Исследование показало, как активация CB1R в эпителии кишечника запускает ключевые факторы, усугубляющие синдром дырявого кишечника, когда она влияет на регуляцию сигнального пути ERK1/2 белков плотных контактов и уменьшает длину ворсинок. 

Для изучения механизма CB1R исследовательская группа использовала генетически модифицированных мышей с делецией (отсутствием) CB1R, специфичной для кишечного эпителия. Исследователи также вводили периферически ограниченный антагонист CB1R (S)-MRI-1891, чтобы наблюдать эффекты фармакологического ингибирования CB1R . Это соединение успешно предотвращало повышенную проницаемость кишечника при введении нормальным мышам перед употреблением алкоголя.

Периферически ограниченный антагонист — это препарат, который действует только на рецепторы в периферических тканях организма и не проникает в центральную нервную систему (ЦНС), то есть не попадает в мозг. За счёт этого он считается относительно безопасным по сравнению с центральными антагонистами CB1, которые вызывают серьёзные побочные эффекты.

Ученые обнаружили, что чрезмерное употребление алкоголя значительно увеличивало проницаемость кишечника у нормальных мышей, но они не наблюдали этого эффекта у мышей, которые подверглись делеции CB1R, специфичной для кишечного эпителия. Это открытие предполагает, что CB1R является ключевым медиатором синдрома повышенной проницаемости кишечника, вызванного алкоголем .

Результаты предлагают критически важные идеи, которые могут улучшить лечение расстройств пищеварения, связанных с алкоголем. Нацеливание CB1R с периферически ограниченными антагонистами может потенциально минимизировать системное воспаление и другие изнурительные симптомы кишечного барьера, связанные с чрезмерным употреблением алкоголя.

Эти идеи могут иметь более широкое применение в области здоровья желудочно-кишечного тракта, помимо расстройств кишечника, связанных с алкоголем. Известно, что эндоканнабиноидная система влияет на моторику кишечника, иммунную функцию и состав микробиоты, а ее роль в проницаемости кишечника предполагает, что ингибирование CB1R может быть полезным при других состояниях, характеризующихся повышенной проницаемостью кишечника, таких как воспалительные заболевания кишечника и метаболические нарушения. 

В будущих исследованиях будет изучено, как сочетание ингибиторов CB1R с другими терапевтическими стратегиями может уменьшить повреждение органов, вызванное алкоголем, а также безопасность и эффективность антагонистов CB1R в клиническом лечении.

Исследование: Luca Maccioni, Szabolcs Dvorácskó, Grzegorz Godlewski, Resat Cinar, Malliga R Iyer, Bin Gao, George Kunos – Gut cannabinoid receptor 1 regulates alcohol binge-induced intestinal permeability: eGastroenterology 2025; https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100173