Восстановление метаболизма микроглии вернуло когнитивные способности стареющим мышам

Paras S. Minhas at al. / Nature, 2021

Отсутствие доступа к глюкозе в клетках микроглии оказалось ключевым фактором, приводящим к потере когнитивных функций при старении. Более того, выяснилось, что этот процесс может быть обратимым. Исследователи вывели линии мышей, с пониженной экспрессией простагландина-Е2, в результате чего возрастал уровень глюкозы в микроглии у стареющих мышей, а когнитивные способности восстанавливались. Работа опубликована в журнале Nature. 

Примечание 4everScience: глюкоза в целом очень важна для мозга. Японские исследователи показали, что улучшение поглощения глюкозы нейронами значительно продлевает продолжительность жизни организма. Подробнее в статье. 

Одним из главных и наиболее значимых симптомов старения считается ослабление когнитивных функций. Точные причины возникновения и развития подобных процессов до сих пор неизвестны. Однако считается, что важную роль в старении мозга играют провоспалительные факторы, то есть такие, которые обеспечивают мобилизацию воспалительного ответа. Из-за них микроглия (клетки мозга, по морфологии сходные с иммунными макрофагами, функция которых, однако, до конца не изучена) теряет способность удалять неправильно свернутые белки, что приводит к нейродегенеративным процессам.

Согласно предыдущим исследованиям, дисфункция микроглии при старении связана с проблемами клеточного энергетического метаболизма, проявляющимися в нарушении гликолиза и митохондриального окислительного фосфорилирования.

Для того чтобы пристально изучить процесс дегенерации макрофагов ЦНС Парас Минхас (Paras S. Minhas) из Стэнфордского университета и его коллеги обратили внимание на связанный с воспалением сигнальный путь простагландина-Е2, проходящий через один из его рецепторов ‒ EP2. Известно, что уровень простагландина-Е2 возрастает при старении и нейродегенративных заболеваниях. Поэтому исследователи решили проверить, как простагландин-Е2 влияет на микроглию при старении.

Сначала роль простагландина-Е2 в старении клеток мозга изучили на макрофагах человека, происходящих из моноцитов. У людей старше 65 лет, в отличие от молодых людей (младше 35), наблюдалось увеличение синтеза простагландина-Е2 в этих клетках. Поскольку дисфункция макрофагов проявляется в ответ на проблемы с энергетическим метаболизмом, исследователи посмотрели на изменение различных энергетических параметров клетки. 

Постепенное увеличение дозы простагландина-Е2 приводило к снижению интенсивности гликолиза, что оценивалось при помощи фиксации показателей внеклеточного закисления протонами, побочного процесса гликолиза. Кроме того, наблюдалось подавление митохондриального дыхания, вычисляемого по скорости потребления кислорода. Важно, что при добавлении агониста EP2-рецептора, эти же параметры увеличивались. Это указывает на то, что простагландин-Е2 влияет на клеточный
энергетический метаболизм именно через EP2-рецептор.

Далее авторы провели эксперименты на линии мышей с пониженной экспрессией EP2-рецептора в клетках микроглии (Cd11bCre;EP2lox/lox). Выяснилось, что показатели ECAR и OCR в макрофагах таких мышей в период старения (20-месячного возраста) заметно выше, чем у обычных мышей (в 1,5 и 2 раза, соответственно). Когнитивные способности мутантной линии также оказались лучше: не было замечено отличий в выполнении заданий на пространственную память между стареющими мышами и молодыми (как мутантами, так и контролем с нормальной экспрессией EP2). Эксперимент с антагонистами EP2 привел к похожим результатам.

Для выяснения механизма и главных факторов процесса восстановления исследователи обратили внимание на другие элементы сигнального пути простагландина-Е2, проходящего через EP2. Этот путь запускает активацию ряда белков, что, в конечном счете, приводит к синтезу гликогена. Соответственно, уровень гликогена у мутантных мышей оказался ниже, чем у контроля. Частичный нокдаун активатора синтеза гликогена, GYS1, в макрофагах человека уменьшил уровня гликогена и улучшению показателей внеклеточного закисления протонами и базального дыхания. Причем активация сигнального пути при помощи агонистов не изменил метаболических показателей, что говорит о ключевой роли GYS1 в восстановительных реакциях макрофагов в период старения.

Повышенная интенсивность синтеза гликогена при старении, по предположению ученых, уменьшает содержание глюкозы, служащей топливом для клеток, что негативно влияет на энергетический метаболизм микроглии. Более того, в стареющих мышах только глюкоза (но не другие энергетические молекулы ‒ пируват, лактат, глутамат), меченная радиоактивным изотопом углерода C13, участвовала в метаболизме. Таким образом, старение клеток микроглии связано именно с глюкозой как источником энергии для клетки, заключают авторы работы.

Текст: Константин Чаплий | Источник: nplus1

P.S: Вы знали, что в прошлом году на нашем сайте появился науч-поп агрегатор со свежими новостями из мира науки? Там сегодня админ наткнулся на эту чудесную статью.

Читайте также: Микроглия играет ключевую роль в развитии мозга