Ученые заставили листья табака производить кокаин

Наркотик, широко известный как кокаин, используемый людьми в качестве стимулятора и анестетика на протяжении тысячелетий, тщательно формировался видами растения коки(Erythroxylum) в течение десятков миллионов лет в гонке вооружений против голодных насекомых.

Знание того, как растения справляются с этим подвигом химической инженерии, было бы большой победой для фармацевтической промышленности, а также помогло бы биологам лучше понять эволюцию аналогичных пестицидов в царстве растений. Тем не менее, сама сложность производства химикатов была одним из самых сокровенных секретов природы, на распутывание которого ученые потратили большую часть века.

Теперь исследователи из Куньминского института ботаники в Китае, наконец, раскрыли последние основные этапы процесса биосинтеза кокаина. Мало того, что они более или менее нанесли на карту биохимический путь производства кокаина, исследователи также реконструировали всю цепочку внутри скромного табачного растения.

Кокаин относится к классу органических молекул, известных как тропановые алкалоиды . Целое семейство растений разработало способы производства этих химических веществ, чтобы помешать травоядным, и, в свою очередь, мы, люди, воспользовались случайным воздействием, которое они оказывают на нашу собственную биологию.

Гиосциамин, например, является тропановым алкалоидом. Он сделан из ядовитого паслена (Atropa belladonna), и уже более века мы используем гиосциамин в медицинских целях, чтобы расширять наши зрачки и парализовать слюнные железы во время операций.

История применения кокаина чуть длиннее: начиная от жевания листьев коки для повышения энергии с древних времен до использования его в качестве местного анестетика в современной хирургии и его психоактивных эффектов в виде запрещенного рекреационного наркотика.

С химической точки зрения кокаин имеет много общего с гиосциамином, и недавно было обнаружено, что оба они происходят из одного и того же предшественника — молекулы, называемой сокращенно МРОА.

Структурная разница между двумя молекулами тонкая, но важная. Однако то, как Erythroxylum превращает МРОА в кокаин, до сих пор оставалось загадкой. К счастью, небольшого контраста в молекулярных структурах хватило исследователям, чтобы ограничить свои поиски определенной группой белков, что привело к открытию пары ферментов, получивших название EnCYP81AN15 и EnMT4.

Молекулярные оригами, за которые каждый белок отвечает, не только заполняют важные этапы того, как кокаин возникает на запутанной химической производственной линии, но и укрепляют связь между двумя фармакологически значимыми растительными соединениями.

Оставалось несколько небольших пробелов на карте, но исследователи были уверены в том, что ферменты табака легко их заполнят. Чтобы продемонстрировать это, они вставили шесть генов производства кокаина в растение табака (Nicotiana benthamiana), предоставив возможность генетическому гибриду заполнить эти пробелы, используя свои собственные версии предполагаемых ферментов. В итоге сконструированные табачные растения производили кокаин, что является приблизительным доказательством того, что команда имела практические знания о том, как производится кокаин.

Эти знания могут иметь серьезные последствия для фармацевтической промышленности, позволив исследователям корректировать формулу и потенциально открывать новые биологически активные соединения с гораздо большей эффективностью. Ведь производные кокаина, такие как гидрохлорид кокаина, были одобрены FDA для использования в качестве местных анестетиков совсем недавно, в 2020 году, что свидетельствует о том, что этот вековой стимулятор далеко не пережиток истории.

Исследование было опубликовано в Journal of the American Chemical Society 14.11.2022.