Единоразовое лечение генерирует новые нейроны, что устраняет болезнь Паркинсона у мышей

Ингибирование одного гена превращает многие типы клеток непосредственно в дофамин-продуцирующие нейроны.

Доктор Сян-Донг Фу изучал основы биологии РНК, генетического кузена ДНК и белков, которые ее связывают. Но это открытие Фу сделал в совершенно новой области: нейробиологии.

В течение десятилетий Фу и его команда из Калифорнийского медицинского университета в Сан-Диего изучали белок PTB, который хорошо известен связыванием РНК и влиянием на то, какие гены включены или выключены в клетке. Чтобы изучить роль белка, такого как PTB, ученые часто манипулируют клетками, дабы уменьшить количество этого белка, а затем следят за тем, что происходит.

Несколько лет назад постдокторский исследователь, работавший в лаборатории Фу, использовал этот подход, используя технику, называемую siRNA, для подавления гена PTB в клетках соединительной ткани, известных как фибробласты. Но это утомительный процесс, который нужно выполнять снова и снова. Он устал от этого и убедил Фу, что им следует использовать другую технику для создания стабильной клеточной линии, в которой постоянно отсутствует PTB. 

Они заметил кое-что странное через пару недель – осталось очень мало фибробластов. Почти все блюдце было заполнено нейронами. Таким счастливым образом команда обнаружила, что ингибирование или удаление только одного гена, гена, который кодирует PTB, превращает несколько типов клеток мыши непосредственно в нейроны.

Совсем недавно Фу и Хао Цянь, доктор философии, другой постдокторский исследователь в своей лаборатории, сделали большой шаг вперед, применив его в том, что однажды станет новым терапевтическим подходом к болезни Паркинсона и другим нейродегенеративным заболеваниям. Всего лишь одна процедура для ингибирования PTB у мышей превращала нативные астроциты(глиальные клеты), звездообразные поддерживающие клетки головного мозга, в нейроны, которые продуцируют нейротрансмиттер дофамин. В результате симптомы болезни Паркинсона у мышей исчезли. Их исследование было опубликовано 24 июня в журнале Nature.

астроциты
Иллюстрация астроцитов (stock image). Credit: © Kateryna_Kon

«Исследователи во всем мире испробовали множество способов генерирования нейронов в лаборатории, используя стволовые клетки и другие средства, чтобы мы могли лучше их изучать, а также использовать их для замены потерянных нейронов при нейродегенеративных заболеваниях», – сказал Фу, профессор кафедры клеточной и молекулярной медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Тот факт, что мы можем производить так много нейронов таким относительно простым способом, стал большим сюрпризом».

Есть несколько разных способов имитировать болезнь Паркинсона у мышей. В этом случае исследователи применили молекулу, похожую на дофамин, чтобы отравить нейроны, которые производят дофамин. В результате мыши теряют нейроны, продуцирующие дофамин, и у них появляются симптомы, похожие на болезнь Паркинсона, такие как дефицит движения.

Лечение работает следующим образом: исследователи разработали неинфекционный вирус, который содержит антисмысловую олигонуклеотидную последовательность – искусственный фрагмент ДНК, предназначенный для специфического связывания РНК, кодирующей PTB, таким образом деградируя ее, предотвращая ее превращение в функциональный белок и стимулируя развитие нейронов.

Антисмысловые олигонуклеотиды, также известные как дизайнерские препараты ДНК, являются проверенным подходом к нейродегенеративным и нервно-мышечным заболеваниям. Соавтор исследования, Дон Кливленд, доктор философских наук, является пионером этой технологии, которая одобрена FDA, как терапия атрофии мышц позвоночника и ряда других методов лечения, которые в настоящее время проходят клинические испытания. Кливленд является заведующим кафедрой клеточной и молекулярной медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Исследователи применяли антисмысловые олигонуклеотидные препараты PTB непосредственно к среднему мозгу мыши, который отвечает за регулирование двигательного контроля и поведения вознаграждения, а также к той части мозга, которая обычно теряет продуцирующие дофамин нейроны при болезни Паркинсона. Контрольная группа мышей получала имитацию лечения пустым вирусом или нерелевантной антисмысловой последовательностью.

У обработанных мышей небольшое подмножество астроцитов превращается в нейроны, увеличивая количество нейронов примерно на 30 процентов. Уровни дофамина были восстановлены до уровня, сопоставимого с таковым у нормальных мышей. Более того, нейроны выросли и отправляли сигналы в другие части мозга. У контрольных мышей изменений не было.

Благодаря двум различным измерениям движения конечности и реакции обработанные мыши вернулись к нормальному состоянию в течение трех месяцев после однократного лечения и оставались полностью свободными от симптомов болезни Паркинсона в течение всей оставшейся жизни. Контрольные мыши не показали улучшения.

«Я был ошеломлен тем, что увидел», – сказал соавтор исследования Уильям Мобли, доктор медицинских наук, заслуженный профессор нейронаук Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Вся эта новая стратегия лечения нейродегенерации дает надежду, что, возможно, удастся помочь людям даже с прогрессирующим заболеванием».

Что такое PTB, который делает эту работу? 

«Этот белок присутствует во многих клетках», – сказал Фу. «Но когда нейроны начинают развиваться из своих предшественников, он естественным образом исчезает. Мы обнаружили, что принудительное прекращение действия PTB – это единственный сигнал, который необходим клетке для включения генов, необходимых для образования нейрона».

Конечно, мыши не люди, предупредил он. Модель, использованная командой, не совсем точно отражает все существенные признаки болезни Паркинсона. Но исследование дает подтверждение концепции, сказал Фу.

Затем команда планирует оптимизировать свои методы и протестировать подход на мышиной модели, которая имитирует болезнь Паркинсона посредством генетических изменений. Они также запатентовали лечение антисмысловыми олигонуклеотидами PTB, чтобы продвинуться вперед к тестированию на людях.

«Я мечтаю довести это до клинических испытаний, чтобы проверить этот подход как лечение болезни Паркинсона, а также многих других заболеваний, при которых теряются нейроны, таких как болезни Альцгеймера, Хантингтона и инсульт», – сказал Фу. 

DOI: 10,1038 / s41586-020-2388-4


Вас также может заинтересовать: