Миграция нейронов: «раздвижная дверь» для будущего мозга

Задумывались ли вы, как каждая клетка нашего тела достигает своего правильного места? Это еще более поразительно, когда вы понимаете, что наше тело формируется только из двух клеток, которые объединяют свое генетическое наследие и в конечном итоге дают примерно 37,2 триллиона клеток, каждая из которых находит свое правильное положение для выполнения своих функций. 

Мы можем попытаться ответить на этот вопрос, сузив его до мозга, одного из самых сложных органов нашего тела. За последние несколько десятилетий несколько исследовательских групп изучали, как рождаются нейроны, как они достигают своего положения и как они связаны друг с другом. После их рождения из клеток-предшественников (то есть клеток со способностью давать начало различным ограниченным типам клеток, в данном случае нейроны и астроциты), нейронам сначала нужно найти правильное место, чтобы успокоиться. В зависимости от места рождения и конечного предназначения они будут использовать различные виды транспорта, следуя различным маршрутам, чтобы добраться до структуры, для которой они предназначены, в процессе, называемом миграцией нейронов. Этот процесс развития представляет собой «раздвижную дверь», где решения, принимаемые на каждом этапе, определяют судьбу этих клеток, а значит, и всего мозга.

Неокортекс млекопитающих является самой внешней оболочкой и одной из самых сложных структур мозга, где находятся высшие когнитивные функции. Он состоит из нескольких различных групп клеток, в том числе двух разных типов нейронов. Наиболее распространенным типом нейронов в неокортексе являются возбуждающие нейроны, основная задача которых состоит в том, чтобы связываться с другими нейронами и активировать их, позволяя им передавать информацию, которую они несут. Нейронная миграция возбуждающих нейронов была тщательно изучена. Чтобы помочь нам понять этот процесс, представьте, что сотрудник должен сесть на поезд, чтобы вовремя добраться до своего рабочего места и выполнять свои повседневные задачи. В случае миграции нейронов наш сотрудник представляет собой возбуждающий нейрон новорожденного и поезд, в который он должен залезть, называется радиальной глией, которая ведет нейрон к правильному рабочему месту. Радиальные глиальные клетки находятся у основания развивающегося неокортекса, в определенной области, где рождаются нейроны. Они вытягивают волокно до поверхности развивающегося неокортекса, и возбуждающие нейроны новорожденного взбираются вдоль этого волокна, которое действует как железная дорога, до его конца. Таким образом, мигрирующие нейроны перемещаются через предварительно расположенные нейроны, достигают кончика радиального глиального волокна и отделяются, чтобы накапливаться поверх уже мигрировавших и позиционированных нейронов. В настоящее время этот процесс относительно легко визуализировать у грызунов: мы можем записывать замедленные видеоролики новорожденных нейронов в вентрикулярной зоне под стандартными микроскопами и отслеживают все их движения при лазании по радиальному глиальному волокну. Вознесение нейронов также контролируется несколькими молекулами и сигналами, поступающими из окружающей среды. Недавние исследования также показали, что мигрирующие нейроны способны воспринимать не только молекулярные сигналы, но также и электрические сигналы, поступающие от соседних клеток, которые инструктируют их, останавливать или продолжать свое путешествие.

Что если нейрон не достигнет своего правильного места? Давайте вернемся к аналогии нашего сотрудника и представим, что он прыгает не в тот поезд и попадает в другое место. Ошибки во время процесса миграции могут привести к постоянному смещению нейронов, что лежит в основе некоторых расстройств нервного развития, таких как шизофрения и лиссэнцефалия. Лиссэнцефалия, например, является типичной особенностью пациентов с мутациями белка Reelin, Reelin действует как конечный пункт путешествия, так что присутствие этой привлекательной молекулы заставляет мигрирующие нейроны отделяться от радиального глиального волокна. Когда Reelin не функционирует должным образом, мигрирующие нейроны не способны ощутить это притяжение, и они останавливают свое движение и не достигают конца волокна. Это смешанное распределение порождает путаницу в их будущих функциях. Если мы снова вспомним сотрудника, который сел не в тот поезд, он все еще мог бы выполнять задачи, которые должен был выполнить, но не с тем руководством, которое ему суждено было получить, если он достиг своего рабочего места. То же самое относится и к его продуктивности, поскольку он не будет столь же эффективным и не сможет охватить всю сеть людей, с которыми он должен был связаться. Это то, что происходит при шизофрении.

А что если нейрон достигнет своего правильного места, но не в то время? В этом случае наш сотрудник опаздывает на поезд, в который он должен был попасть, и вместо этого садится на следующий, заставляя себя опаздывать на работу. Это похоже на то, что группа исследователей недавно наблюдала, искусственно изменяя действие белка Wnt у грызунов. Wnt важен на самых ранних этапах миграции нейронов, выступая в роли проводника, который свистит перед тем, как поезд уедет.

Когда исследователи инактивировали функцию Wnt в начале миграции, нейроны достигли своего предполагаемого положения после 24-часовой задержки у грызунов (что соответствует приблизительно 3-недельной задержке у людей). Представьте, что у нашего сотрудника очень важная встреча для его профессионального будущего, и он пропускает ее из-за опоздания. Это может изменить его карьеру навсегда! Действительно, эта задержка мигрирующих нейронов достаточно длительная, она портит их будущую связь, что в конечном итоге приводит к тому, что у грызунов проявляется аутистическое поведение.

В целом, это исследование говорит нам о том, что каждый шаг в развитии является фундаментально важным для правильного выполнения следующих шагов. С момента своего рождения нейроны постоянно стоят перед последующими раздвижными дверями и продолжают получать инструкции относительно того, стоит ли садиться на поезд за каждой конкретной дверью. Когда они не получают соответствующих сигналов или опаздывают на заранее назначенную встречу, тогда последствия могут повлиять не только на успех следующих шагов, но, прежде всего, на будущее всего мозга.

Ссылки:

Bianconi, E., Piovesan, A., Facchin, F., Beraudi, A., Casadei, R., Frabetti, F., et al. (2013). An estimation of the number of cells in the human body. Annals of Human Biology, 40(6), 463–471. http://doi.org/10.3109/03014460.2013.807878

Bocchi, R., Egervari, K., Carol-Perdiguer, L., Viale, B., Quairiaux, C., De Roo, M., et al. (2017). Perturbed Wnt signaling leads to neuronal migration delay, altered interhemispheric connections and impaired social behavior. Nature Communications, 8(1), 1158. http://doi.org/10.1038/s41467-017-01046-w

Fukuda, T., & Yanagi, S. (2017). Psychiatric behaviors associated with cytoskeletal defects in radial neuronal migration. Cellular and Molecular Life Sciences : CMLS, 74(19), 3533–3552. http://doi.org/10.1007/s00018-017-2539-4

Hurni, N., Kolodziejczak, M., Tomasello, U., Badia, J., Jacobshagen, M., Prados, J., & Dayer, A. (2017). Transient Cell-intrinsic Activity Regulates the Migration and Laminar Positioning of Cortical Projection Neurons. Cerebral Cortex (New York, N.Y. : 1991), 27(5), 3052–3063. http://doi.org/10.1093/cercor/bhx059

Kirischuk, S., Sinning, A., Blanquie, O., Yang, J.-W., Luhmann, H. J., & Kilb, W. (2017). Modulation of Neocortical Development by Early Neuronal Activity: Physiology and Pathophysiology. Frontiers in Cellular Neuroscience, 11, 379. http://doi.org/10.3389/fncel.2017.00379

Ohtaka-Maruyama, C., & Okado, H. (2015). Molecular Pathways Underlying Projection Neuron Production and Migration during Cerebral Cortical Development. Frontiers in Neuroscience, 9(458), 447. http://doi.org/10.3389/fnins.2015.00447

Santana, J., & Marzolo, M.-P. (2017). The functions of Reelin in membrane trafficking and cytoskeletal dynamics: implications for neuronal migration, polarization and differentiation. The Biochemical Journal, 474(18), 3137–3165. http://doi.org/10.1042/BCJ20160628

Valiente, M., & Marín, O. (2010). Neuronal migration mechanisms in development and disease. Current Opinion in Neurobiology, 20(1), 68–78. http://doi.org/10.1016/j.conb.2009.12.003